快資訊：科研人員利用模塊重組設計新型嵌合抗原受體

【資料圖】

3月30日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所魏平研究員團隊的最新成果發(fā)表于iScience。該工作利用模塊重組設計了一系列新型嵌合抗原受體，為腫瘤免疫治療的改進提供了新的工具包及設計思路。

嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor-T cell therapy，CAR-T細胞療法），作為近年來一種較為新型的免疫治療方案，在癌癥治療領域取得了許多突破性進展。CAR分子所包含的共刺激結構域的差異會給T細胞帶來不同的本底及激活后信號，進而對T細胞功能與命運產生不同的影響。然而當前研究對這一問題認知不足，可用的共刺激結構域種類和數(shù)量都極為有限，導致CAR-T細胞療法無法滿足臨床多元化的需求，也在一定程度上限制了人們解決該療法的有效性和安全性問題。

研究團隊通過并運用合成生物學手段從天然的共刺激受體中定義功能模塊，通過蛋白質模塊重組的方法，設計了一系列新型共刺激結構域，從而獲得了大量嵌合抗原受體。通過在Jurkat細胞系中構建的基于熒光蛋白的NFAT（Nuclear Factor of Activated T cells）和NF-κB（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）信號通路的雙報告系統(tǒng)，建立了定量表征T細胞信號特征的高通量平臺，從信號通路和作用機制層面，為鑒定和預測嵌合抗原受體的活性提供了有效的技術手段。

與此同時，該研究通過人工重組獲得的嵌合抗原受體大多具有激活T細胞的活性，且NFAT和NF-κB信號通路的響應程度相差較大，極大的擴展了嵌合抗原受體對T細胞的激活強度范圍。研究發(fā)現(xiàn)，NFAT和NF-κB信號通路的活躍程度與CAR-T細胞的功能和命運呈現(xiàn)一定的關聯(lián)性。

進一步研究結果顯示，重組得到的28(NM)-BB(MC) CAR具有綜合CD28和4-1BB特征的信號激活方式，呈現(xiàn)低本底激活、高響應強度的特征。研究人員進一步闡釋這一信號特征對T細胞所帶來的功能、命運的影響，將其應用在anti-CD19和anti-mesothelin CAR-T細胞中，通過體外細胞水平的實驗，證明該種細胞在具有特異性殺傷靶細胞的能力的基礎上，獲得了和4-1BB類似的阻礙細胞耗竭的功能，還表現(xiàn)出降低T細胞的凋亡和細胞因子分泌的特點。

轉錄組學的研究結果進一步揭示了28(NM)-BB(MC)在促進T細胞發(fā)揮殺傷功能、抑制耗竭和凋亡等方面所具有的優(yōu)勢。這些結果都說明重組型共刺激結構域有望為增強CAR-T細胞療法的安全性和有效性提供可能。

該研究不僅為開發(fā)新一代CAR-T細胞提供強大的高通量定量篩選平臺，所開發(fā)的蛋白質模塊化重組技術還為設計CAR提供了新的思路，所獲得的大量新型重組共刺激結構域，大大增加了CAR-T細胞內信號的調節(jié)范圍，可適配不同的應用場景和抗原刺激強度，具有極https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106529大的臨床應用前景。（來源：中國科學報 刁雯蕙）

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106529