每日聚焦：《科學·進展》：科學家首次發現，新冠病毒會導致神經元融合，嚴重損害神經活動

對于新冠病毒感染導致的神經系統癥狀，科學家目前仍缺少足夠的認知。近日，由澳大利亞昆士蘭大學昆士蘭腦研究所Massimo A. Hilliard領銜的研究團隊，在著名期刊《科學·進展》上發表了一項重要研究成果[1]。

他們發現，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）會誘導神經元之間以及神經元和膠質細胞之間發生融合，而且連接在一起的神經細胞之間會發生大分子甚至是線粒體等細胞器的轉移。

(相關資料圖)

更重要的是，如果是神經元之間發生融合，那么絕大部分神經元活動就會變得同步；如果是神經元和膠質細胞融合，那么神經元活動就會完全喪失了。不難看出，融合之后，神經信號的傳遞被搞亂了。

據了解，這也是科學家首次發現新冠病毒會導致神經元融合。這一發現有助于我們理解長新冠的神經癥狀。

論文首頁截圖

作為神經生物學家，Hilliard近年來一直在關注新冠感染相關的神經癥狀。

在臨床上，有些病毒對大腦的感染會引起神經細胞的死亡，導致非常嚴重的神經癥狀。然而，有些病毒并不殺死它們的宿主細胞，因此這些病毒感染導致的慢性神經系統后遺癥不能用神經元死亡來解釋。Hilliard認為，這背后肯定有其他的機制。

Hilliard團隊注意到，在非神經元細胞中，一些包膜病毒會利用一種叫做融合元（fusogens）的特殊蛋白與宿主的細胞膜發生融合。這些病毒在劫持細胞之后，新合成的病毒融合元會定位于宿主細胞膜，導致宿主細胞與鄰近細胞發生融合，形成多核合胞體。如此一來，病毒就不用釋放到細胞外再重新感染下一個細胞，只需要通過不斷地融合，就能實現對周邊細胞的感染。

那么新冠病毒感染大腦之后，會不會導致神經元融合呢？

帶著這個疑問，他們先用新冠病毒感染了表達hACE2的小鼠腦細胞。在感染后的72小時（hpi），他們固定培養物，用共聚焦熒光顯微鏡檢查神經細胞，發現了融合的神經元的存在。

新冠病毒感染后，小鼠的神經元發生了融合

他們在對發生融合的神經元做更細致的觀察后，發現新冠病毒S蛋白（融合元）存在于融合神經元的細胞表面。

此外，在新冠病毒感染后，表達hACE2的膠質細胞也表現出S蛋白陽性，而且存在神經元-膠質細胞融合和膠質細胞-膠質細胞融合。基于人類胚胎干細胞（hESC）衍生的三維腦器官，他們也發現了神經元相互融合的現象。

基于以上結果不難看出，新冠病毒感染確實可以導致小鼠和人的神經元互相融合，神經元與膠質細胞融合，以及膠質細胞互相融合。

新冠病毒感染可以導致人神經元融合

為了證明病毒融合元在神經元融合中發揮的重要作用，Hilliard團隊開展了復雜的分子生物學實驗，證實是新冠病毒的S蛋白促進了神經元/膠質細胞之間的融合。

他們還基于成像技術證實，在新冠病毒S蛋白輔助下融合的神經元之間是連通的，分子可以在兩個神經元之間擴散。

可以看到紅色的標志物從一個神經元的胞體擴散到另一個神經元胞體

至于兩個神經細胞的融合部位，Hilliard團隊發現，既可以是神經元的胞體，也可以是神經元的神經突觸。而且在新冠病毒S蛋白輔助下融合的神經突觸，可以形成長達數百微米的融合橋。

更神奇的是，神經突觸融合后形成的長管道，不僅可以擴散大分子，甚至線粒體這種細胞器也可以從中間穿過，去到另一個神經元的胞體，而且這種物質交換是雙向的。

融合的神經元通過神經橋交換物質

值得注意的是，Hilliard團隊發現，病毒感染導致的神經元融合并不是僅僅發生在兩個獨立的神經元之間，而是隨著時間的推移，周圍的神經元會逐漸連成一片。

周邊的神經元慢慢都融合了，連成了一大片

最關鍵的問題是，新冠病毒等病毒導致的神經細胞融合對神經活動到底有什么影響。

Hilliard和他的同事發現，大多數（約90%）神經元融合會導致神經元活動同步，而其余10%的神經元活動完全喪失。要知道，未融合的神經元的神經元活動最終呈現為完全不同步。讓人意外的是，每個與膠質細胞融合的神經元，活動完全喪失。

不難看出，融合后的神經元活動嚴重受損。

總的來說，Hilliard團隊首次發現新冠病毒會導致神經元的融合，這對我們理解新冠感染相關的神經系統后遺癥有一定的幫助。

對于神經元融合這一現象，Hilliard打了個比方：這就像廚房和浴室的電路串聯到了一起，要么一起打開，要么一起關閉。這對于兩個原本獨立的電路來說，肯定是個壞消息。

參考文獻：

[1].Martínez-Mármol R, Giordano-Santini R, Kaulich E, et al. SARS-CoV-2 infection and viral fusogens cause neuronal and glial fusion that compromises neuronal activity. Sci Adv. 2023;9(23):eadg2248. doi:10.1126/sciadv.adg2248